Nature：“瘦素”为何有助肥胖？魔剪CRISPR破解20年谜题

这一重磅成果于4年末18日在线发表在《Nature》学术期刊。来自于塔夫茨大学附属医院的神经系统地质学家为了让“魔剪刀”关键技术CRISPR，在血清血清素区域发觉寻一个神经系统回路，属实其正是leptin依靠肥胖症、癌症的直接遗传物质。与此同时，他们还洞察了leptin消除食欲的两种相同组态。环绕leptin的迷宫虽然环绕leptin的研究课题已经为肥胖症、癌症关键问题带来了改变，但是该分子的风靡一时病学应用依然极小。依然以来，地质学家们都想可以开掘leptin在肥胖症、癌症里的创造力。当leptin或者细胞因子失调，更容易导致暴饮暴食，从而降低肥胖症、2改型癌症的风险。然而，额外补足leptin却不能治疗这类疾病，因为大相当多肥胖症者都属于leptin反击体质（可能未知），所以限制了leptin的风靡一时病学前景。虽然leptin细胞因子在多种神经系统蛋白质里表示，但是多年的研究课题几乎未曾发觉寻响应leptin分子组态的特定突触。是否普遍存在这一类特殊突触？科学界对此依然普遍存在争议。“如果发觉不到leptin起到的真正机理，研究课题将不太可能卓有成效。” 塔夫茨附属医院神经系统科学顾问教授Dong Kong表示道，“过去，我们的研究课题说了最大的物证——leptin如何临时工？leptin反击如何形成？这些探究有助于leptin成为一种更有风靡一时病学意义的分子，用于反击肥胖症、癌症。”压制主流观点在寻发觉leptin起到最大限度的每一次里，Dong Kong制作团队抓了一个正因如此的推断出——leptin以独立于甲状腺激素的方式也补救1改型癌症，从而顺利绕过了leptin引人注意性的关键问题。他们以成体血清（不肥胖症）为模改型，为了让链脲佐菌素（streptozotocin，严重破坏十二指肠蛋白质、阻挡甲状腺激素、leptin表示）诱导癌症，并记录患病血清的神经元大型活动。调查结果，血清血清素里的AgRP突触（一类饥饿引人注意蛋白质）极其为人所知。研究课题人员推论，由链脲佐菌素诱导的leptin欠缺会激活AgRP突触。随后的研究课题也属实了这一假设——瘦素可以消除AgRP突触，并迅速扭转癌症！事实上，AgRP突触被认为是leptin的直接机理并不是“新鲜事”。很早之前就已为这一论点，但是因为地质学家们为了让当时风靡一时的Cre-LoxP基因编辑关键技术敲除AgRP突触里的leptin细胞因子，并没有显现出来像是leptin缺失导致的肥胖症或者癌症关键问题。所以，相当多地质学家放弃了这一观点。过去，Dong Kong制作团队萌生信心，他们为了让CRISPR基因编辑关键技术选择性敲除新进成体血清的AgRP突触leptin细胞因子，显现出来了不一样的结果：AgRP突触缺失leptin细胞因子后，血清更容易发生肥胖症和癌症关键问题，同时更大程度上削弱了leptin反击肥胖症、癌症的积极起到。这意味着，AgRP突触确实是转录leptin起到的主要蛋白质。Leptin消除AgRP 突触的组态除了洞察leptin起到的主要最大限度，Dong Kong制作团队还说了一个决定性关键问题，即leptin消除AgRP 突触的组态。他们合共推断出了两种相同的通路：1）pre-synaptic组态，神经元里重要的消除性神经系统递质GABA负责转录AgRP突触，从而不良影响leptin对于摄取食物的紧急响应。2）post-synaptic组态，对ATP引人注意的钾离子通道是leptin起到于AgRP突触（旨在转录胰岛素、能量平衡）的决定性元素。这一系列结果有助于发觉寻导致肥胖症、leptin反击等关键问题的分子组态，从而为治疗提供最初推断出和想法。更早出处：Jie Xu et al， Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0049-7.